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摘要：生活方式因素在糖尿病的发生与发展中起着重要的作用。研究提示，吸烟可以增加罹患糖尿病的风险，并加速糖尿病患者的血管损伤。本文综述了吸烟对糖尿病患者，特别是2型糖尿病患者及其并发症的影响的证据，并讨论未来对糖尿病患者更合理的管理办法。

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢紊乱性疾病。长期慢性高血糖刺激可造成血管不可逆的损害，导致糖尿病患者出现心血管疾病、肾病、视网膜病和周围神经病变等多种血管并发症。目前，全球约有9%的成年人患有糖尿病，其中90%为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）［1］。亚洲是T2DM流行的主要地区，中国是其中受累最严重的地区之一。研究提示，遗传易感性和生活方式因素等共同参与糖尿病的发病［1］。

吸烟是烟草的主要消费方式，在全球人口中广泛的流行。中国是最大的烟草生产国、消费国和受害国，吸烟人数已占世界近1/3。据世界卫生组织统计，2014年我国因烟草相关疾病支出近90亿美元，占当年全国卫生保健支出总额的15%［2］。2014美国卫生总监报告得出核心结论，即吸烟可以损伤几乎人体所有器官和系统［3］。现已有研究提示吸烟可以增加罹患糖尿病的风险，并加速糖尿病患者的血管损伤［4, 5, 6］。由于糖尿病患者的吸烟率与一般人群吸烟率较为接近，因此控制吸烟这一危险因素对预防和延缓糖尿病和其并发症的发生发展尤为重要。本文综述了吸烟对糖尿病患者，特别是T2DM患者及其并发症的影响的证据，并讨论未来对糖尿病患者更合理的管理办法。

一、吸烟增加罹患糖尿病的风险

尼古丁是烟草的主要成分，可与烟碱乙酰胆碱受体结合发挥作用。胰岛β细胞上也存在烟碱受体，尼古丁作用于烟碱受体，激活氧化应激或死亡受体途径介导β细胞功能受损和凋亡过程，导致胰岛素分泌异常。尼古丁暴露使胰岛素受体底物1酪氨酸磷酸化减少，而使丝氨酸磷酸化增强，从而促进胰岛素抵抗。此外，吸烟增加腹部脂肪堆积，导致腹型肥胖。这些过程共同促进机体从正常血糖向糖耐量受损状态的进展，增加吸烟者罹患糖尿病的风险。

1.主动吸烟增加罹患糖尿病的风险：早在20世纪90年代，国际上就出现了关注吸烟与糖尿病因果关系的研究。一项对41 810名40~75岁无糖尿病的美国男性长达6年的随访调查显示，在校正了体质指数、年龄和饮酒量等混杂因素后，每日吸烟15~24支者患T2DM的风险是从不吸烟者的2.38倍（RR 2.38，95%CI 1.57~3.59）［7］。欧洲一项平均随访11.7年的大型队列研究数据显示，无论男性或女性，吸烟者发生糖尿病的风险均高于从不吸烟者：在校正了年龄、教育程度、运动量、饮酒量、咖啡与肉类摄入量后，男性从前吸烟者和目前吸烟者患糖尿病的风险分别是从不吸烟者的1.40倍（HR1.40，95%CI1.26~1.55）和1.43倍（HR 1.43，95%CI 1.27~1.61）；女性的发病风险总体较男性稍低，但女性从前吸烟者和目前吸烟者患糖尿病的风险较从不吸烟者仍是升高的，分别是从不吸烟者的1.18倍（HR1.18，95%CI 1.07~1.30）和1.13倍（HR 1.13，95%CI 1.03~1.25）［8］。研究者对比了该研究中男性与女性吸烟量的差别，发现男性的每日和每年吸烟量均高于女性，这可能是导致男性吸烟患糖尿病的风险略高于女性的主要原因［8］。2018年，研究者对我国近0.5亿30~79岁之间的人群进行了为期9年的随访，结果发现，男性吸烟者和女性吸烟者的糖尿病发病风险与从不吸烟者相比都是增加的（男性HR 1.18，95%CI 1.12~1.25, 女性HR 1.33，95%CI1.20~1.47)，但女性的发病风险稍高于男性［9］。该研究观察到肥胖者吸烟与罹患糖尿病风险的关联性更强，由于女性的体脂比例高于男性，这可能有助于解释该研究在一定吸烟量下女性吸烟导致糖尿病风险略高于男性，但确切机制有待进一步阐明［9］。不同研究可能根据种族、地区和纳入研究人群特点不同导致结论尚且存在一定差异，但总体而言，不论男性或女性，与从不吸烟者相比，吸烟者罹患糖尿病的风险都是显著升高的。进一步研究还发现吸烟不仅增加罹患糖尿病的风险，其风险等级随着开始吸烟的年龄年轻化而增加，也随着吸烟量的增加而增加：与不吸烟者相比，在≥25岁、20~24岁和<20岁的人群中患糖尿病的风险分别为不吸烟者的1.12倍（HR 1.12，95%CI 1.02~1.23）, 1.20倍（HR 1.20，95%CI 1.10~1.31）和1.27倍（HR 1.27，95%CI 1.16~1.40，P<0.001）；每日吸烟<20支、20~29支、30~39支和≥40支的人群中患糖尿病的风险分别是不吸烟者的1.11倍（HR 1.11，95%CI 1.03~1.21）、1.15倍（HR 1.15，95%CI 1.06~1.25）、1.42倍（HR 1.42、95%CI 1.19~1.69）和1.63倍（HR 1.63，95%CI1.38~1.93，P<0.000 1）［9］。一项对1996年“全国糖尿病流行特点研究”的资料进行分析的研究也发现，糖尿病的发病风险随吸烟指数（每日吸烟支数×吸烟年数）的增加而增加（P<0.01）［10］。这些研究不仅支持吸烟增加罹患糖尿病的风险这一观点，也反映了吸烟与糖尿病发病风险之间的剂量-效应关系，即吸烟者的吸烟量越大，罹患糖尿病的风险越高。

2.被动吸烟（二手烟）增加罹患糖尿病的风险：主动吸烟除直接危害人体健康外，还导致周围人群暴露于被动吸烟的环境中。目前，全世界约40%的儿童、33%的男性不吸烟者和35%的女性不吸烟者暴露于被动吸烟环境中［11］。已有研究系统地评估了被动吸烟与糖尿病风险之间的关系。一项关于吸烟与糖尿病风险的Meta分析结果显示，从前吸烟者罹患糖尿病的风险是从不吸烟者的1.14倍（RR 1.14，95%CI 1.10~1.18），目前吸烟者罹患糖尿病风险是从不吸烟者的1.37倍（RR 1.37，95%CI 1.33~1.42）。分析其中纳入的7项异质性较低的关于被动吸烟与糖尿病风险的研究发现，被动吸烟暴露者患糖尿病的风险是未被动吸烟的从不吸烟者的1.22倍（RR 1.22，95%CI 1.10~1.35）［4］。另一项研究对关于被动吸烟与T2DM风险相关的前瞻性队列研究进行了系统综述和Meta分析，其研究结果也支持暴露于被动吸烟环境中可使糖尿病的发病风险升高（RR 1.28，95%CI 1.14~1.44）［12］。在这之后发表的Meta分析研究也进一步支持暴露于被动吸烟中可增加罹患糖尿病的风险［13］。

二、吸烟增加糖尿病患者出现血管并发症的风险

糖尿病血管并发症主要分为大血管和微血管并发症。吸烟可使烟雾成分与内皮细胞直接接触，从而导致血管损伤。已有研究证明烟雾凝结物可诱导内皮黏附分子过表达，促进白细胞的黏附和单核细胞的跨细胞迁移从而介导血管内皮损伤。循环中的烟雾成分还可导致氧化应激增强，促进内膜中的低密度脂蛋白发生氧化修饰，加速心脏大血管不良事件的发生。接触烟雾促使内皮细胞表达内皮细胞表面组织因子和血管性血友病因子，诱导外源性凝血途径激活并引发血小板活化和血栓形成［14］。因此，在吸烟的糖尿病患者循环中，长期高血糖刺激下，烟雾成分导致的有害后果进一步加速了糖尿病血管并发症的发生发展。

1.吸烟与糖尿病大血管病变：糖尿病大血管病变主要为心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），包括冠心病、外周血管疾病和脑血管疾病等，是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。吸烟是CVD的危险因素之一。许多研究已经调查了吸烟、糖尿病和CVD风险之间的关系，且支持吸烟促进糖尿病患者CVD的进展和死亡。

郭立新等［15］利用高分辨超声血管成像技术分析了414例T2DM患者发生亚临床期动脉粥样硬化的危险因素，结果发现，吸烟是T2DM患者发生亚临床动脉粥样硬化的独立危险因素（OR 2.979，95%CI 1.326~6.692）。有研究针对糖尿病患者吸烟和其预后不良结果进行了系统回顾和Meta分析。在纳入的89项研究中，有48项报道了总死亡率，13项报道了CVD死亡率，16项报道了CVD，21项报道了冠心病，15项报道了卒中，3项报道了外周动脉疾病，4项报道了心力衰竭。在合并校正了与吸烟相关的RR后，结果显示，吸烟增加了糖尿病患者罹患冠心病（RR 1.51，95%CI1.41~1.62）、卒中（RR 1.54，95%CI 1.41~1.69）、外周动脉疾病（RR 2.15，95%CI 1.62~2.85）和心力衰竭（RR 1.43，95%CI 1.19~1.72）的风险。在糖尿病患者中，吸烟者的CVD死亡率是不吸烟者的1.49倍（RR 1.49，95%CI 1.29~1.71）［16］。Wan等［17］对香港115 470例18岁以上的糖尿病患者进行了平均5年的随访，发现与从不吸烟的糖尿病患者相比，无论男性和女性目前吸烟的糖尿病患者CVD的发病率都明显升高（男性HR 1.40，95%CI1.27~1.54，女性HR 1.43，95%CI 1.16~1.75）。之后该作者对132 462例中国糖尿病患者进行了回顾性研究，结果发现，无论男性和女性的糖尿病患者，吸烟与所有死因死亡风险增加均有关（男性RR 1.71，95%CI 1.56~1.88，女性RR 2.04，95%CI 1.58~2.64）［18］。在近期的一项纳入了271 174例瑞典T2DM患者的队列研究中，作者评估了糖尿病患者吸烟、糖化血红蛋白水平升高、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、蛋白尿和血压升高这五个危险因素与预后（死亡、急性心肌梗死、卒中、心力衰竭住院）的关系。在匹配了国家、年龄与性别后，Cox回归分析显示，吸烟是T2DM患者死亡的最强预测因素［5］。另一项大型前瞻性队列研究根据吸烟状况评估了芬兰T2DM患者的冠心病死亡风险。研究表明，与不吸烟的T2DM患者相比，吸烟的T2DM患者冠心病死亡风险更高（男性HR 2.62，95%CI 1.60~4.29，女性HR 6.92，95%CI 2.79~17.19）［19］。

2.吸烟与糖尿病微血管病变：糖尿病微血管并发症主要包括肾病、视网膜病变和周围神经病变。研究显示，糖尿病患者发生微血管病变的相对风险比非糖尿病患者高10~20倍［1］。与现有大量关于吸烟与糖尿病大血管并发症的研究相比，探讨吸烟与糖尿病微血管并发症之间的关系的研究相对较少，且研究结果并不完全一致，仍需要更多研究提供更加确切的证据。

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病患者最为严重的并发症之一，主要以持续蛋白尿、肾小球滤过率下降和动脉血压升高为特征。研究显示，在男性患者中，吸烟导致DKD患者肾小球滤过率降低的风险显著增加（OR 2.20，95%CI 1.14~4.26）［20］。另一项研究也在收缩压高于正常值或2 h血糖水平高于正常值的男性中报道了类似的关联［21］。芬兰一项研究通过评价12年累积的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿和终末期肾病的风险探讨了1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）患者吸烟对DKD进展的影响。结果 表明，吸烟是DKD进展的危险因素之一，并且随着吸烟剂量的增加，其危险程度也随之增加［22］。近期一项评价吸烟与T2DM患者蛋白尿的关系的系统综述和Meta分析发现，吸烟可以升高患者出现白蛋白尿的风险（OR 2.13，95%CI 1.32~3.45），即吸烟可以促进DKD的进展［23］。

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是致盲的重要原因之一，吸烟与DR之间的关系尚无明确定论。2001年，英国一项研究数据显示，吸烟与T2DM患者DR的发病率无显著相关［24］。近期一项Meta分析显示，与非吸烟者相比，T1DM吸烟者的DR风险显著增加（RR 1.23, 95%CI 1.14~1.33），而T2DM吸烟者的DR风险显著降低（RR0.92, 95%CI 0.86~0.98）［25］。

有研究者对吸烟与糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）进行了系统综述和Meta分析，文章共纳入了10项前瞻性队列研究和28项横断面研究。前瞻性研究的亚组分析显示，吸烟与DPN之间存在显著的正相关。横断面研究的分析结果也支持这一结果（OR 1.42, 95%CI 1.21~1.65），但仍需要进一步的研究来验证这种联系是否具有因果关系［26］。

总体而言，关于吸烟对糖尿病微血管病变的影响因糖尿病类型以及性别等不同而存在差异，尚无较为明确的定论，需要更多严谨可靠的前瞻性研究提供更多可靠的证据。

3.戒烟可以降低糖尿病及其并发症的发病风险吗？一项Meta分析发现，虽然从前吸烟者与目前吸烟者较从不吸烟者的糖尿病风险都升高，但从前吸烟者的风险升高幅度较目前吸烟者的低，由此推测戒烟可以降低糖尿病的发病风险。于是作者对纳入的10项有关糖尿病患者戒烟的研究进行亚组分析。结果发现，与从不吸烟者相比，短期戒烟（<5年）在目前吸烟者的基础上进一步升高了罹患糖尿病的风险（HR 1.54，95%CI 1.36~1.74），但长期戒烟（≥10年）则在目前吸烟者的基础上使糖尿病的发病风险下降（HR 1.11，95%CI 1.02~1.20）［4］。随后有研究者对这一结果进行了更新，结论同样支持虽然短期戒烟使罹患糖尿病的风险升高，但长期戒烟（>12年）可以明显降低由吸烟导致的糖尿病发病风险增高［27］。除此之外，研究发现，伴随体重大幅度增加的短期戒烟者（2~6年）比目前吸烟者患糖尿病的风险增加（HR 1.22，95%CI 1.12~1.32），但与目前吸烟者相比，长期戒烟（>6年）可以降低糖尿病患者发生CVD和死亡的风险（HR 0.50，95%CI0.46~0.55）［28］。另一项大型前瞻性队列研究也支持戒烟可以降低T2DM患者的冠心病发病率。该研究发现，尽管戒烟的T2DM患者发生冠心病的风险明显高于不吸烟的非糖尿病患者，但他们的冠心病发病率低于吸烟的T2DM患者（男性HR 3.00，95%CI 2.33~3.85，女性HR 2.80 1.48~5.30）［19］。不仅如此，研究发现糖尿病戒烟者其DKD发展和进展的风险与不吸烟者相同，表明戒烟可以降低DKD的进展风险［22］。

由此可见，长期戒烟最终不仅可以降低糖尿病的发病风险，还可以降低糖尿病患者发生并发症的风险及其进展，表明长期戒烟终将带来益处。但为什么短期戒烟会增加罹患糖尿病的风险呢？研究发现，在戒烟后，罹患T2DM的风险与体重增加呈正比，而在体重未增加的人群中，未观察到增高的T2DM发病风险［28］。由此推测，短期戒烟后的体重增加可能是导致糖尿病风险增加的合理假设，这个过程可能与增加的体重促进胰岛素抵抗的发展有关。

综上所述，吸烟不仅会增加罹患糖尿病的风险，还会使周围暴露于被动吸烟环境中的人也更容易患糖尿病。不仅如此，经常吸烟还是糖尿病患者CVD发病和死亡的重要危险因素。虽然吸烟对糖尿病微血管并发症的影响尚存一定的争议，但总体来说，吸烟对糖尿病微血管并发症已经产生了一定的负面影响。短期戒烟因导致体重增加从而使罹患糖尿病的风险升高，但长期戒烟不仅降低患糖尿病的风险，还对阻止糖尿病并发症的发病及发展带来益处。因此，戒烟对于糖尿病的预防和管理始终是不容忽视的一部分。

鉴于吸烟的可变性和可预防性，医院和社区应向经常吸烟者，尤其是糖尿病吸烟者大力宣传吸烟的危害与戒烟的益处，呼吁吸烟者制定合理的长期戒烟计划，并倡议对于吸烟烟雾采取回避政策。同时，应说明短期戒烟后体重增加是一个危险因素，建议正在戒烟的人合理控制体重，限制体重增加，并坚持长期的戒烟计划。考虑到短期戒烟可能带来的危害，在戒烟尚未取得完全成功的情况下，临床医生可以通过权衡戒断尼古丁药物的利弊考虑用药，或是采取替代策略，通过电子烟等替代技术，帮助患者坚持戒烟。在等待进一步研究以获得更多证据的同时，鼓励和帮助戒烟可以帮助更加有效地控制和管理糖尿病。

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文献来源：中华糖尿病杂志
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